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| 相關(guān)背景 2019年7月，在我國(guó)個(gè)性化醫(yī)療器械監(jiān)管史上具有重要意義。國(guó)家藥監(jiān)局、國(guó)家衛(wèi)生健康委聯(lián)合發(fā)文，正式發(fā)布《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》，該規(guī)定將于2020年1月1日起施行。 一、監(jiān)管突破醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為共同備案人 由于醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別存在差異，監(jiān)管部門采取了不同等級(jí)的監(jiān)管方式。 首先，從分級(jí)分類管理上可以將個(gè)性化醫(yī)療器械分為定制式醫(yī)療器械和患者匹配醫(yī)療器械。 滿足以下四點(diǎn)的器械可以認(rèn)定為定制式醫(yī)療器械。一是用于診斷治療罕見(jiàn)特殊病損情況，預(yù)期使用人數(shù)極少，沒(méi)有足夠的人群樣本開(kāi)展臨床試驗(yàn)；二是我國(guó)已上市產(chǎn)品難以滿足臨床需求；三是由臨床醫(yī)生提出，為滿足特殊臨床需求而設(shè)計(jì)生產(chǎn)；四是用于某一特定患者，預(yù)期能提高診療效果。 定制式產(chǎn)品臨床使用限定嚴(yán)格，受眾面較窄，但是由于臨床應(yīng)用的緊迫性和必要性，采用了不同于《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》中要求的注冊(cè)管理模式，允許其僅通過(guò)上市前備案就可以生產(chǎn)和使用。需要注意的是，醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為共同備案人，參與到醫(yī)療器械全生命周期監(jiān)管中，與醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)共同分擔(dān)權(quán)利和義務(wù)，這無(wú)疑是一次重大的器械監(jiān)管變革和創(chuàng)新。定制式醫(yī)療器械以臨床應(yīng)用為導(dǎo)向，從發(fā)起、設(shè)計(jì)、生產(chǎn)到產(chǎn)品性能確認(rèn)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)和主診醫(yī)師組成醫(yī)工交互團(tuán)隊(duì)，緊密溝通交流，確保產(chǎn)品的安全性和有效性。 患者匹配醫(yī)療器械有如下特點(diǎn)：一是在依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格批量生產(chǎn)醫(yī)療器械產(chǎn)品基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)生產(chǎn)、匹配患者個(gè)性化特點(diǎn)，實(shí)質(zhì)上可以看作標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品的特定規(guī)格型號(hào)；二是其設(shè)計(jì)生產(chǎn)必須保持在經(jīng)過(guò)驗(yàn)證確認(rèn)的范圍內(nèi)；三是用于可以進(jìn)行臨床研究的患者人群。 不同于定制式醫(yī)療器械，患者匹配醫(yī)療器械應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》的規(guī)定進(jìn)行注冊(cè)或者備案，注冊(cè)/備案產(chǎn)品的規(guī)格型號(hào)為所有可能生產(chǎn)的尺寸范圍。這里的備案是指第一類醫(yī)療器械實(shí)行備案管理，與定制式醫(yī)療器械的上市前備案的主體、方式和內(nèi)容都不相同。當(dāng)定制式醫(yī)療器械臨床使用病例數(shù)及前期研究能夠達(dá)到上市前審批要求時(shí)，相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，申報(bào)注冊(cè)或者辦理備案。符合倫理準(zhǔn)則且真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、可溯源的臨床使用數(shù)據(jù)，可以作為臨床評(píng)價(jià)資料用于注冊(cè)申報(bào)。這明確了定制式醫(yī)療器械和患者匹配醫(yī)療器械的關(guān)系。 二、域外經(jīng)驗(yàn)豁免注冊(cè)審批 美國(guó)、歐盟、澳大利亞、加拿大等國(guó)家和地區(qū)對(duì)于定制式器械采取了與我國(guó)類似的監(jiān)管模式，即豁免注冊(cè)審批。 在美國(guó)，個(gè)性化醫(yī)療器械包括定制式器械和患者匹配器械兩類。FDA明確了定制式器械可以豁免510(k)和PMA審批時(shí)的具體要求，這是由其設(shè)計(jì)生產(chǎn)和臨床應(yīng)用特點(diǎn)決定的。作為醫(yī)療器械產(chǎn)品，定制式器械仍要滿足質(zhì)量管理體系基本要求，包括企業(yè)登記和器械列名、設(shè)計(jì)控制、醫(yī)療器械不良事件上報(bào)等。定制式器械上市前審批要求相比常規(guī)醫(yī)療器械而言較低，但FDA也明確了詳細(xì)的上市后監(jiān)管要求，包括生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)撰寫并提交每個(gè)定制式醫(yī)療器械的年度報(bào)告。 FDA公布的信息顯示，目前已批準(zhǔn)的患者匹配器械主要包括骨科手術(shù)導(dǎo)板、骨科關(guān)節(jié)置換假體、顳下頜關(guān)節(jié)假體、齒科基樁等，這些產(chǎn)品均獲得510(k)批準(zhǔn)上市，通過(guò)與參照器械進(jìn)行比較，證明申報(bào)產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品實(shí)質(zhì)性等同。其中，參照器械既可以是已上市的其他患者匹配器械，也可以是規(guī)格尺寸定型的常規(guī)器械；既可以是通過(guò)傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)的醫(yī)療器械，也可以是用新工藝（如3D打�。┘庸ざ傻漠a(chǎn)品。 歐盟醫(yī)療器械指令規(guī)定，定制式器械的申請(qǐng)和監(jiān)管并不交由公告機(jī)構(gòu)進(jìn)行，而是由各國(guó)主管部門負(fù)責(zé)。主管部門以指南、網(wǎng)頁(yè)等形式提供指導(dǎo)和說(shuō)明。制造商或其指定的代理人需要向注冊(cè)所在地主管部門遞交相應(yīng)的申請(qǐng)，并按照各主管部門的具體要求進(jìn)行申報(bào)。歐盟的定制式器械包括處方眼鏡、頜面假體、耳內(nèi)式助聽(tīng)器、關(guān)節(jié)置換植入物等。 澳大利亞藥物管理局(TGA)于2012年發(fā)布了定制式醫(yī)療器械介紹，明確了這類產(chǎn)品的定義和監(jiān)管要求�！吨委熡闷贩ㄒ�(guī)2002》給出的可能的定制式器械目錄中，包括齒科產(chǎn)品，如牙冠、齒橋和假牙；義眼或玻璃眼；足部矯正鞋；假肢；處方眼鏡。因?yàn)檫@類產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)較低，所以不需要進(jìn)行上市前評(píng)估，或者列入澳大利亞治療用品登記表。定制式器械的制造最低需要滿足符合性評(píng)估程序。 加拿大衛(wèi)生部(Health Canada，HC)的職能之一是評(píng)估醫(yī)療器械的安全性、有效性和質(zhì)量，并授權(quán)其在加拿大境內(nèi)上市銷售。2011年12月，HC最新修訂的加拿大醫(yī)療器械法規(guī)中規(guī)定了定制式器械的定義。法規(guī)第75條規(guī)定，第Ⅰ類和第Ⅱ類定制式器械應(yīng)在標(biāo)簽中明示“定制式器械”，且標(biāo)明器械名稱和制造商名稱后方可進(jìn)口或銷售。法規(guī)第70條規(guī)定，第Ⅲ類和第Ⅳ類（注：加拿大醫(yī)療器械法規(guī)依據(jù)器械的使用風(fēng)險(xiǎn)將醫(yī)療器械分為Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ四類，Ⅰ類器械風(fēng)險(xiǎn)最低，Ⅳ類器械風(fēng)險(xiǎn)最高。）定制式器械應(yīng)通過(guò)特殊路徑申報(bào)并獲得衛(wèi)生部批準(zhǔn)后方可進(jìn)口或銷售。所謂特殊路徑，即適用于緊急情況，或者傳統(tǒng)治療方法失敗、無(wú)法獲得、不適用時(shí)的醫(yī)療器械。定制式器械制造商可自行下載特殊路徑申報(bào)所需表格及填表說(shuō)明，重點(diǎn)分析產(chǎn)品的受益和風(fēng)險(xiǎn)，HC評(píng)估并決定是否批準(zhǔn)用于患者。 國(guó)際醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)論壇（IMDRF）于2017年成立工作組，研究個(gè)性化醫(yī)療器械的監(jiān)管模式。IMDRF工作組由中國(guó)、澳大利亞、美國(guó)、歐盟、加拿大、日本等國(guó)家和地區(qū)的醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)組成，旨在推進(jìn)醫(yī)療器械在全球的監(jiān)管協(xié)調(diào)統(tǒng)一。個(gè)性化器械工作組的研究工作由個(gè)性化醫(yī)療器械的定義和分類開(kāi)始，逐步深入推進(jìn)到對(duì)于監(jiān)管路徑的研究。個(gè)性化醫(yī)療器械包括定制式醫(yī)療器械、患者匹配醫(yī)療器械和適應(yīng)性醫(yī)療器械三類。其中，前兩者與我國(guó)的定制式醫(yī)療器械、患者匹配醫(yī)療器械的內(nèi)涵相同，而適應(yīng)性醫(yī)療器械是指在使用中醫(yī)生可根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)預(yù)先驗(yàn)證的范圍，對(duì)器械進(jìn)行一定的調(diào)整、矯正、組裝和成型，與患者進(jìn)行生理解剖匹配的醫(yī)療器械。這類產(chǎn)品目前在各個(gè)國(guó)家都是按照常規(guī)產(chǎn)品審批，并沒(méi)有單獨(dú)區(qū)分出來(lái)。 如果說(shuō)定制式醫(yī)療器械是全過(guò)程個(gè)性化，患者匹配器械是生產(chǎn)使用個(gè)性化，那么適應(yīng)性器械就是使用個(gè)性化，三者個(gè)性化程度逐漸降低。今年，工作組正在對(duì)這三類個(gè)性化醫(yī)療器械監(jiān)管路徑進(jìn)行研究，目前根據(jù)征求意見(jiàn)稿來(lái)看，同樣是按照定制式醫(yī)療器械豁免注冊(cè)審批、患者匹配器械和適應(yīng)性器械適用常規(guī)醫(yī)療器械審批路徑進(jìn)行要求。 三、發(fā)展可期個(gè)性化器械指導(dǎo)原則將陸續(xù)發(fā)布 雖然定制式醫(yī)療器械可以通過(guò)豁免上市前審批得以生產(chǎn)、使用，但該類產(chǎn)品畢竟是少數(shù)，大多數(shù)產(chǎn)品仍然按照患者匹配器械通過(guò)審評(píng)審批流程進(jìn)入市場(chǎng)流通。那么對(duì)于監(jiān)管機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō)，需要建立技術(shù)審查指導(dǎo)原則，統(tǒng)一審評(píng)尺度，指導(dǎo)企業(yè)研發(fā)、生產(chǎn)和申報(bào)。 在這樣的背景下，國(guó)家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心于2018年發(fā)布了《定制式增材制造醫(yī)療器械技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》。后隨著《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》的發(fā)布，對(duì)該指導(dǎo)原則的名稱和使用范圍進(jìn)行了修訂，更名為《無(wú)源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，有望在今年正式發(fā)布。 該指導(dǎo)原則聚焦采用3D打印工藝制成的骨科、口腔個(gè)性化醫(yī)療器械的技術(shù)審評(píng)關(guān)注點(diǎn)，首次按照醫(yī)工交互條件和醫(yī)工交互能力兩方面，把技術(shù)審評(píng)關(guān)注的要點(diǎn)串聯(lián)起來(lái)。醫(yī)工交互條件是對(duì)軟、硬件的客觀要求，包括個(gè)性化設(shè)計(jì)和增材制造生產(chǎn)工藝整個(gè)流程中的軟件、3D打印設(shè)備、原材料、打印工藝、后處理工藝、驗(yàn)證測(cè)試。而醫(yī)工交互能力是指由醫(yī)生和工程師組成的團(tuán)隊(duì)的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)整體實(shí)力，由于個(gè)性化醫(yī)療器械的個(gè)性化設(shè)計(jì)、生產(chǎn)和使用，醫(yī)工合作是貫穿始終的。如果設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)能按照醫(yī)工交互條件和能力的要求完成，已經(jīng)能夠基本保證醫(yī)療器械的安全性和有效性，所以該指導(dǎo)原則的覆蓋范圍比較全面。 出于對(duì)未知領(lǐng)域的尊重和留白，該指導(dǎo)原則增加了適用范圍的限定。但是未知問(wèn)題有時(shí)可以采用慣常模式和已知方法解答。比如，定制式醫(yī)療器械雖然采用備案制，無(wú)需技術(shù)審評(píng)，但是生產(chǎn)企業(yè)仍然需要制定一套完善的質(zhì)量管理體系，保證每批次產(chǎn)品的質(zhì)量可控，那么本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容可以作為參考。 雖然監(jiān)管部門已經(jīng)制定并發(fā)布了針對(duì)個(gè)性化醫(yī)療器械的法規(guī)和指南，搭起了監(jiān)管框架，但是，個(gè)性化醫(yī)療器械監(jiān)管中還存在許多管理和技術(shù)層面的問(wèn)題和挑戰(zhàn)，需要面對(duì)與解決完善。關(guān)于個(gè)性化3D打印醫(yī)療器械的一系列指導(dǎo)原則正在陸續(xù)制定中，對(duì)此，我們充滿期待。 |
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